e.
Tabaquismo. Factor de riesgo bastante
reconocido que conlleva a disfunción endotelial, estado proinflamatorio,
apoptosis y necrosis celular, que favorece el escenario para la aparición de enfermedades cardiovasculares,
cáncer de pulmón y de vejiga (5).
f.
Hipercolesterolemia. Estudios clínicos y experimentales
han demostrado que la hipercolesterolemia y la dieta con alto contenido de grasas
saturadas pueden influir en el desarrollo de cáncer a
través de señales
celulares que favorecen
la formación de tumores. Por otro lado, se ha visto una asociación entre
el tratamiento hipolipemiante y la reducción del riesgo de cáncer de mama, colon
rectal y próstata (5,12).
La inflamación crónica genera un aumento en el estrés oxidativo,
activación del sistema
neurohumoral
y desregulación del sistema
inmune, lo cual,
a su vez, genera el ambiente propicio
para la aparición
de cáncer y/o enfermedades cardiovasculares (5,12). Los
pacientes con enfermedades CV e insuficiencia cardiaca (IC) tienen un riesgo mayor
a la población general de padecer de cáncer (HR 2,1 95% CI 1,39-3,35 p<0,05)
(14,15). El reconocimiento de la inflamación a través de la proteína C reactiva
en pacientes CV y su asociación con la incidencia de cáncer (16), además del
efecto de modular este riesgo con terapia antiinflamatoria continúa siendo un
campo de futura intervención (17).
Estratificación de
riesgo y diagnóstico de la disfunción miocárdica en pacientes con cáncer
La cardio-oncología ha expandido su campo de estudio en los
últimos años, no solo por los nuevos conceptos de interacción corazón-cáncer, sino
por la aparición de nueva terapia oncológica que ha cambiado dramáticamente la historia
natural de la enfermedad, permitiendo que muchos pacientes sobrevivan más años y
requiera una constante evaluación de los efectos cardiotóxicos
relacionados con esta terapia.
De las afectaciones del tratamiento oncológico (Tabla 2) la más temida es la disfunción ventricular secundaria a cardiotóxicos (7,18). Pese a la importancia de esta complicación, no existe una definición universal para la disfunción cardiaca relacionada al tratamiento con cáncer (DCRTC). La mayoría de las sociedades científicas toma en cuenta cambios en la función sistólica del ventrículo izquierdo (FEVI): una caída en términos absolutos >10% respecto al valor basal hasta llegar a un valor de FEVI inferior al límite normal; la Sociedad Europea de Cardiología (ESC) considera <50%, la Sociedad Americana de Ecografía y Asociación Europea de Imagen Cardiovascular <53% y para la Sociedad Europea y Americana de Medicina Oncológica <55% (7,18-19).
El riesgo de padecer de DCRTC es continuo
por lo que debe identificarse el riesgo del paciente antes, durante y después del
tratamiento oncológico con la idea de facilitar y minimizar la interrupción de este.
La incidencia de DCRTC es de un 10% y varía según el riesgo del paciente, la terapia
oncológica usada, dosis acumulada, el tiempo de exposición y la definición usada
para su diagnóstico (20, 21).
Para el año 2020, la Asociación de Insuficiencia
Cardiaca de la ESC, en conjunto con la Sociedad Internacional de Cardio-
Oncología, proponen el uso de una escala de riesgo previo al inicio del tratamiento
oncológico para optimizar el manejo de enfermedades y reducir los factores de riesgo
cardiovascular prexistentes, con el fin de reducir el riesgo de complicaciones durante
y después del tratamiento oncológico. Esta escala, aún validación prospectiva, es
producto de la recomendación de expertos que la diseña para siete tipos de terapias
oncológicas que han sido asociadas con un riesgo cardiovascular significativo, no
necesariamente exclusivo para DCRTC (21).
El uso de esta escala, adaptado para cada tipo de terapia oncológica como antraciclinas (Tabla 3), receptor de crecimiento epidermal humano 2, inhibidor del factor de crecimiento endotelial vascular, inhibidores de la tirosina quinasa, entre otros, debería ser realizado lo más pronto posible por el médico oncólogo, sin retrasar el tratamiento oncológico; si el paciente es de riesgo alto o muy alto se sugiere una decisión multidisciplinaria. Como parte de esta valoración inicial se ha de requerir el estudio basal de electrocardiograma, ecocardiograma (idealmente con FEVI 3D y strain longitudinal global) y biomarcadores cardiacos como la troponina de alta sensibilidad, y péptidos natriuréticos que permita darnos una idea basal del potencial riesgo cardiovascular con fines de monitorización a futuro (7,21).
El seguimiento clínico con
ecocardiograma y biomarcadores dependerá del riesgo clínico basal (bajo, medio,
alto o muy alto riesgo) del esquema terapéutico y la disponibilidad local. Esta
aproximación empírica propuesta por la ESC implica el seguimiento
estrecho durante el tratamiento, como en el caso antraciclinas y pacientes de bajo
riesgo: después del uso de >240 mg/m2 de doxorrubicina o su dosis equivalente
se sugiere un control cada dos ciclos de quimioterapia; en cambio, si el paciente
es de alto riesgo, cada dos ciclos, independiente de la dosis acumulada y en un
intervalo de 1 a 5 años postratamiento (7,22).
Para el diagnóstico de DCRTC se debe hacer
uso de técnicas de imagen, de preferencia la ecocardiografía por su
amplia disponibilidad, y biomarcadores, Otras
formas de categorizar el DCRTC es mencionar si es sintomática o asintomática
y reversible (con una variación dentro de 5% del valor basal pretratamiento oncológico),
parcialmente reversible (mejora ≥10%, pero continúa estando >5% por debajo
del valor pretratamiento oncológico), irreversible (mejora <10% y continúa
estando >5% por debajo del valor pretratamiento oncológico) o indeterminado (no
acudió a revaluación) (18,19).
Para la valoración de la FEVI, la ecografía
bidimensional (2D) ha mostrado baja sensibilidad para detectar cambios en la
función cardiaca (variabilidad inter e intraobservador
de 10%), por eso,
siempre que esté disponible y en centros con experiencia debe usarse FEVI tridimensional
(3D) por presentar menor variabilidad (<4%) y mayor certeza en el diagnóstico
(7,23).
Otras técnicas ecográficas incluyen al
strain longitudinal global (SLG) para evaluar la deformación
miocárdica que identifica disfunción subclínica en la función ventricular, con lo
cual se permite mejorar la sensibilidad y facilitar la detección precoz de DCRTC
(variabilidad intraobservador <4%, interobservador <6%) (7,18-19). El descenso del SLG relativo
>15% con respecto al basal, identifican daño estructural cardiaco; por ejemplo,
en un paciente con cáncer de mama, si el SLG inicial es de -24%, y el SLG luego
de la aplicación de paclitaxel y trastuzumab
es de -17,8% con una reducción relativa de 25,8%, ya hace el diagnóstico precoz
de DCRTC asintomática, esta definición incluye hacer uso del mismo equipo para facilitar
el seguimiento y hacer más correcta la interpretación.
El empleo de ecocardiograma también
puede ayudar a identificar otro tipo de complicaciones de la terapia oncológica,
incluyendo enfermedad valvular, pericárdica y hallazgos sugerentes de hipertensión
pulmonar (18,24).
El uso de la resonancia magnética,
patrón de referencia para la cuantificación de FEVI, está
limitado a pacientes
con duda en la valoración ecocardiográfica, para detectar la causa de
disfunción ventricular (cardiotoxicidad ± isquémica), valoración del
pericardio, infiltraciones y masas (7,18). La tomografía computarizada cardiaca
como imagen adyuvante al ecocardiograma y resonancia está dirigida a la detección
de ateroesclerosis basal,
enfermedad del pericardio y valvular que pueda afectar la FEVI como
parte de la terapia oncológica o antes de esta (25).
Los biomarcadores o SLG mejoran el valor
predictivo negativo (VPN 91%) para detectar DCRTC y, por lo tanto, mejoran la estratificación
de riesgo de IC (26). El uso de los biomarcadores permite conocer cambios en la
enfermedad que facilitarán la toma de decisiones y manejo, permitiendo así un monitoreo
más cercano y el inicio de medicamentos cardioprotectores. Asimismo, deben
ser interpretados por el cardiooncólogo basado en el contexto
clínico, y no llevar automáticamente al cese del tratamiento oncológico. Los dos
biomarcadores más usados en esta estratificación son: troponina y péptidos
natriuréticos (27).
La determinación de la troponina
cardiaca permite prevenir, tratar y monitorizar el riesgo CV en pacientes con terapia
oncológica; pacientes con troponina positiva tuvieron mayor riesgo de DCRTC (OR
11,9, 95% CI 4,4-32-1 p<0,05). El uso la troponina de alta sensibilidad se prefiere
como variable cuantitativa (a más alto el valor peor pronóstico) en lugar de la
cualitativa, para lograr acertar con mayor exactitud el mecanismo que domina este
daño (disminuir el diagnóstico diferencial) (18,27).
Tratamiento:
prevención primaria vs. secundaria de la disfunción miocárdica en pacientes con
cáncer
Se denomina prevención primaria a la estrategia
dirigida a pacientes sin enfermedad CV, previo o sin previo diagnóstico de cardiotoxicidad.
Prevención secundaria es aquella que va dirigida a pacientes con enfermedad CV previa,
o evidencia de cardiotoxicidad previa (21).
Independientemente de la estrategia, se
debe procurar un estilo de vida saludable y el control de factores de riesgo CV
(FRCV): control de presión arterial, colesterol, glucosa, dieta, actividad física,
ejercicio y evitar el tabaquismo (18).
Como medidas estratégicas de
prevención primaria, además del seguimiento en base al riesgo individual, se recomienda
tratamiento secuencial, evitar el uso simultaneo de antraciclina y anticuerpos monoclonales
inhibidores de la tirosina quinasa: HER2, así como el uso de esquemas con menor
toxicidad en caso de pacientes de alto riesgo. En el caso de las antraciclinas,
el empleo de formulaciones liposomales y dexrazoxano
está indicado en pacientes con riesgo alto o muy alto de complicaciones
cardiovasculares. Del mismo modo, el empleo de técnicas modernas de radioterapia
limita el impacto de la misma sobre el tejido no tumoral (28).
No hay evidencias que apoyen el uso
universal de estrategias farmacológicas de prevención primaria con inhibidores de
la enzima convertidora de
angiotensina (IECAs), antagonistas
de los receptores de angiotensina II (ARA-II) o betabloqueantes, aunque se recomienda
el uso de estos fármacos para el
manejo de comorbilidades preexistentes y en prevención secundaria. Del mismo modo,
en pacientes que desarrollan toxicidad miocárdica subclínica, definida por reducción
del GLS o elevación de troponinas y FEVI preservada, se debe considerar el inicio
de terapia para IC (ver propuesta dada por el Hospital Royal Brompton Tabla 4) (29).
El tratamiento cardioprotector más frecuentemente estudiado es el uso de IECAS/ARA-II, beta bloqueadores (BB) y en menos frecuencia los antagonistas de receptores de mineralocorticoides (ARM). El uso precoz (en cambios subclínicos) y en terapia combinada (IECAS asociado a BB) se postula más efectiva que el uso de cada uno de manera aislada (18, 30,31).
El estudio SUCCOUR se diseñó con el fin de comparar la utilidad del GLS y la FEVI 3D a la hora de definir la estrategia óptima de cardioprotección en pacientes tratados con antraciclinas que tenían, al menos, un factor de riesgo de cardiotoxicidad. En aquellos pacientes en los que se inició la terapia cardioprotectora basada en la caída de SLG (reducción relativa≥12%) hubo menos casos de DCRTC al año, a diferencia de aquellos que usando la definición clásica basada en FEVI3D que iniciaron la terapia médica (p<0,05) (31). Sin embargo, la FEVI final en los dos grupos fue similar.
Se debe procurar todo esfuerzo clínico antes de suspender o retrasar el tratamiento oncológico, valorando el riesgo de IC frente al de recidiva o progresión del cáncer de manera individualizada. (7,28).
La duración del tratamiento de IC tras la normalización de la FEVI es motivo de controversia. Se recomienda un seguimiento estrecho, con suspensión gradual en pacientes asintomáticos sin factores de riesgo CV y con parámetros normales y estables por más de 1 año (FEVI, SLG, troponina y péptidos natriuréticos). Para aquellos que persistan sintomáticos y con IC, se recomienda minimizar factores que precipiten mayor IC (anemia, hipertensión no controlada, isquemia, etc.), optimizar el tratamiento médico indicado en las guías clínicas, ello incluye el implante de dispositivos o trasplante cardiaco según su pronóstico lo permita (7,32).
Diez cosas que todo cardiólogo
debe tomar cuenta en la atención cardio- oncológica
I.
El cáncer y los problemas cardiovasculares son
dos de las principales causas de muerte a nivel mundial.
II.
El paciente con cáncer tiene de dos a seis veces más
riesgo de fallecer
por enfermedades cardiovasculares, y el paciente cardiaco tiene un riesgo incrementado de hasta dos veces de
cáncer que la población
general.
III.
La cardio-oncología va más allá de los efectos
cardiotóxicos del tratamiento del cáncer, incluye
también entender los mecanismos etiológicos y factores que perpetúan ambas
condiciones, y el desarrollo de posibles nuevas herramientas terapéuticas que impliquen
de manera conjunta una buena
evolución de ambas enfermedades.
IV.
El cardio-oncólogo es el cardiólogo
especializado en la prevención, diagnóstico y manejo de complicaciones cardiovasculares
en pacientes con cáncer, con un campo que va creciendo cada vez más en forma articulada
y conjunta al servicio de oncología.
V.
La terapia oncológica tiene más de un impacto
adverso a nivel cardiovascular, específico del mecanismo de acción quimio o radioterapéutico,
dosis acumulada y tomando en cuenta el riesgo basal del paciente.
VI.
Se debe hacer una estratificación de riesgo previa
al inicio del tratamiento oncológico que no retrase de ninguna forma el mismo (salvo
casos de alto o muy alto riesgo, donde se requiere evaluación multidisciplinaria)
VII.
El diagnóstico de DCRTC está actualmente basado
en cambios en la FEVI, GLS y troponinas.
VIII.
El SLG permite identificar cambios en la deformación
miocárdica y es un parámetro más sensible y reproducible que la FEVI para la monitorización
de pacientes oncológicos, realizando un diagnóstico precoz de daño miocárdico
por antitumorales. Los biomarcadores específicos (troponina) permiten detectar daño
miocárdico.
IX.
El uso de terapia cardioprotectora
(IECAS, BB, ARM) debería ser iniciada con cambios subclínicos, para evitar progresión
a fases sintomáticas de disfunción cardiaca.
X.
El seguimiento en los sobrevivientes debe obedecer
una estrategia de prevención a corto, mediano y largo plazo (10 años a más).
Retos futuros de la
cardio-oncología
La cardio-oncología, como
subespecialidad, requiere mayor difusión en pos de
organizar un sistema articulado entre el oncólogo y cardiólogo. Este sistema
debe adaptarse a la salud pública y sistema sanitario de cada país, debe estar
presente en sus formas básicas y más complejas, desde los hospitales de segundo
nivel hasta los centros de referencia, con metas claras en base a cada centro.
A su vez, el futuro debe apuntar a
mayor evidencia científica en este campo, desde resultados de estudios
genéticos y epigenéticos que puedan ser empleados en beneficio de la práctica
clínica, hasta futuros cambios en políticas de salud pública a nivel mundial (33).
Conclusiones
La creciente prevalencia de las enfermedades cardiovasculares y
oncológicas a nivel mundial y nacional y su estrecha relación, obliga a crear
especialistas y servicios cardio- oncológicos que permitan manejar esta condición
de manera articulada.
El advenimiento de nueva terapia
oncológica, junto con la supervivencia de más
pacientes oncológicos/cardiológicos,
la amplificación de la tecnología y estudios de imagen, ponen en desafío a la cardiología para enfrentar
nuevos retos y crear oportunidades en el
campo de prevención, diagnóstico y
tratamiento oportuno e innovador a nivel de la cardio-oncología.
Contribuciones de los
autores
Ambas
autoras participaron en la concepción, redacción y revisión crítica del manuscrito.
Referencias
bibliográficas
1. Organization for Economic Cooperation and Development (OECD). Health at a Glance 2019. OECD Indicators. Paris: OECD; 2019.
2. Ministerio de Salud, Centro Nacional de Epidemiología, Prevención y Control de enfermedades. Análisis de situación de salud del Perú 2019. Lima: MINSA; 2019.
3. Cardinale D. A new frontier: cardio-oncology. Cardiologia. 1996;41:887-91.
4. Cardinale D, Caruso V, Cipolla CM. The breast cancer patient in the cardioncology unit. J Thorac Dis. 2018;10(Suppl 35):S4306-S4322. doi: 10.21037/jtd.2018.10.06.
5. Meijers WC, Rudolf A. de Boer. Common risk factors for heart failure and cancer. Cardiovasc Res. 2019;115(5):844-853. doi: 10.1093/cvr/ cvz035.
6. Moslehi J, Zhang Q, Moore KJ. Crosstalk Between the Heart and Cancer Beyond Drug Toxicity. Circulation. 2020;142(7):684-687. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.120.048655.
7. López-Fernández T, García AM, Santaballa Beltrán A, Montero Luis A, García Sanz R, Mazón Ramos P, et al. Cardio-Onco-Hematology in Clinical Practice. Position Paper and Recommendations. Rev Esp Cardiol (Engl Ed). 2017;70(6):474-486. doi: 10.1016/j.rec.2016.12.041.
8. Sturgeon KM, Deng L, Bluethmann SM, Shouhao Zhou, Trifiletti DM, Changchuan J, et al. A population-based study of cardiovascular disease mortality risk in US cancer patients. Eur Heart J. 2019;40(48):3889-3897. doi: 10.1093/ eurheartj/ehz766.
9. MacDonald MR, Petrie MC, Varyani F, Ostergren J, Michelson EL, Young JB, et al. Impact of diabetes on outcomes in patients with low and preserved ejection fraction heart failure: an analysis of the Candesartan in Heart failure: Assessment of Reduction in Mortality and morbidity (CHARM) programme. Eur Heart J. 2008;29(11):1377-85. doi: 10.1093/eurheartj/ehn153.
10. Lauby-Secretan B, Scoccianti C, Loomis D, Grosse Y, Bianchini F, Straif K,. Body Fatness and Cancer Viewpoint of the IARC Working Group. N Engl J Med. 2016;375(8):794-8. doi: 10.1056/NEJMsr1606602.
11. Libby P, Sidlow R, Lin AE, Gupta D, Jones LW, Moslehi J, et al. Clonal Hematopoiesis: Crossroads of Aging, Cardiovascular Disease, and Cancer: Review Topic of the Week. JACC. 2019;74(4):567-577. doi: 10.1016/j. jacc.2019.06.007.
12. Poynter JN, Gruber SB, Higgins P, Almog R, Bonner JD, Rennert HS, et al. Statins and the risk of colorectal cancer. N Engl J Med. 2005;352(21):2184-92. doi: 10.1056/NEJMoa043792.
13. Lancellotti P, Marechal P, Donis N, Oury C. Inflammation, cardiovascular disease, and cancer: a common link with far-reaching implications. Eur Heart J. 2019;40(48):3910-3912. doi: 10.1093/ eurheartj/ehz645.
14. Van Kruijsdijk RC, van der Graaf Y, Peeters PH, Visseren FL. Cancer risk in patients with manifest vascular disease: effects of smoking, obesity, and metabolic syndrome. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2013;22(7):1267-77. doi: 10.1158/1055-9965. EPI-13-0090.
15. Hasin T, Gerber Y, Weston SA, Jiang R, Killian JM, Manemann SM, et al. Heart Failure After Myocardial Infarction Is Associated With Increased Risk of Cancer. JACC. 2016;68(3):265-271. doi: 10.1016/j. jacc.2016.04.053.
16. Van’t Klooster CC, Ridker PM, Hjortnaes J, Van der Graaf Y, Asselbergs FW, Westerink J, et al. The relation between systemic inflammation and incident cancer in patients with stable cardiovascular disease: a cohort study. Eur Heart J. 2019;40(48):3901-3909. doi: 10.1093/ eurheartj/ehz587.
17. Ridker PM, MacFadyen JG, Thuren T, Everett BM, Libby P, Glynn RJ. Effect of interleukin-1β inhibition with canakinumab on incident